Pillole di letteratura

Nel mese di Dicembre 2024 è stato pubblicato il trial clinico EPIC-CAD ^[1], che ha valutato la migliore strategia antitrombotica nel lungo termine per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e associata malattia coronarica stabile, definita come coronaropatia cronica trattata con by-pass aorto-coronarico non prima di 6 mesi dall’inizio dello studio, oppure come pregresso episodio di coronaropatia acuta (almeno un anno prima) trattato con rivascolarizzazione mediante PCI e stenting, oppure ancora come coronaropatia cronica gestita con sola terapia medica.
Il trial clinico era multicentrico, randomizzato, in aperto. In totale sono stati inclusi 1040 pazienti, di cui 524 nel braccio in monoterapia solo con DOAC (edoxaban al dosaggio classico di 60 mg/die, con riduzione a 30 mg/die in caso di peso corporeo < 60 Kg, o eGFR < 50 mL/min oppure concomitante terapia con un farmaco inibitore della P-gp) e 514 nel braccio con duplice terapia (edoxaban + singolo antiaggregante a scelta tra ASA o inibitore del P2Y12). L’età media dei pazienti era di 72.1 anni e circa il 23% erano donne. Il CHA2DS2VASc score mediano era di 4, mentre l’HAS-BLED score mediano era di 2.
L’end-point primario dello studio era un composito tra morte per qualunque causa, infarto del miocardio, ictus ischemico, rivascolarizzazione miocardica urgente non pianificata, e sanguinamenti maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti. La durata del follow-up era di 12 mesi.
Outcome secondari includevano un composito tra end-point di efficacia (eventi ischemici maggiori) e di sicurezza (sanguinamenti maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti).
Durante i 12 mesi di follow-up, l’end-point primario si è verificato in 34 (6.8%) pazienti nel braccio di trattamento con solo edoxaban e in 79 (16.2%) pazienti nel braccio in duplice terapia (edoxaban + antiaggregante), per un hazard ratio di 0.44 (95% CI: 0.30 – 0.65). Il risultato era principalmente legato a una riduzione di circa il 66% del rischio di sanguinamento nel braccio in monoterapia con edoxaban rispetto al braccio in duplice terapia (hazard ratio 0.34 [95% CI: 0.22 – 0.53]), mentre gli eventi ischemici erano equidistribuiti tra i due gruppi e poco frequenti (1.6% vs 1.8%; 8 casi totali in ciascun gruppo).
Mentre esistono numerosi trial clinici pubblicati che hanno valutato differenti strategie antitrombotiche in pazienti con sindromi coronariche acute e concomitante FANV ^[2-5], e che hanno portato alla formulazione di linee-guida internazionali volte a preservare l’efficacia della terapia antitrombotica (es. riduzione del rischio di restenosi dopo interventi di PCI + stenting) minimizzando il rischio emorragico ^[6], sono molto pochi gli studi finora pubblicati che hanno esaminato il beneficio clinico netto (cioè la minimizzazione degli eventi sfavorevoli totali, sia essi trombotici o emorragici) nei pazienti con malattia coronarica stabile e concomitante FANV. Il trial clinico OAC-ALONE ha fallito nel dimostrare la non-inferiorità della sola terapia anticoagulante (in quel caso quasi sempre AVK) nei confronti della duplice terapia (anticoagulante + antiaggregante) ^[7]. Il trial clinico AFIRE, invece, ha dimostrato che la monoterapia con rivaroxaban era non inferiore alla duplice terapia (rivaroxaban + antiaggregante) per quando riguarda la prevenzione degli eventi ischemici, ma superiore per ciò che concerne la sicurezza (meno eventi emorragici maggiori) ^[8]. Il trial clinico EPIC-CAD ha avvalorato il concetto del “less is more”, confermando il vantaggio della monoterapia con solo anticoagulante (edoxaban in questo studio) versus la duplice terapia nella gestione a lungo termine del paziente con malattia coronarica stabile e concomitante FANV, soprattutto per la minore incidenza di eventi emorragici maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti.
Va sottolineato, tuttavia, che i trial clinici sopra citati erano tutti focalizzati sulla sicurezza della strategia antitrombotica e nessuno di essi è stato disegnato per rilevare differenze di eventi ischemici tra i due bracci di trattamento (monoterapia vs duplice terapia) con un sufficiente potere statistico. D’altro canto, l’esiguo numero di eventi ischemici registrato in questi studi (nell’EPIC-CAD 8 eventi ischemici per braccio) richiederebbe di arruolare un’enorme quantità di pazienti (decine di migliaia) per raggiungere un potere statistico sufficiente a dimostrare differenze significative di eventi ischemici tra i due bracci di studio, rendendo quindi impossibile il disegno di un simile trial clinico.
Infine, è doveroso puntualizzare un concetto utile dal punto di vista della comune pratica clinica. Tutti gli studi clinici hanno un follow-up per forza di cose limitato (nell’EPIC-CAD era di 12 mesi). Poiché sia il rischio trombotico che quello emorragico possono cambiare nel tempo (ad esempio, il CHA2DS2VASc e l’HAS-BLED sono score dinamici) ^[9], i pazienti che noi seguiamo e con i quali concordiamo una determinata strategia terapeutica (solo anticoagulazione oppure combinazione di anticoagulante + antiaggregante) non andrebbero mai persi di vista e dovrebbero essere rivalutati periodicamente (almeno una volta all’anno) con lo scopo di rimodulare la terapia antitrombotica qualora necessario.

Referenze

1. Cho MS, Kang DY, Ahn JM, et al., for the EPIC-CAD Investigators. Edoxaban antithrombotic therapy for atrial fibrillation and stable coronary artery disease. N Engl J Med 2024;391:2075-86

2. Gibson CM, Mehran M, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med 2016;375:2423-34

3. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017;377:1513-24

4. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2019;380:1509-24

5. Vranckx P, Valgimigli M, Eckardt I, et al. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomized, open-label, phase 3b trial. Lancet 2019;394:1335-43

6. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC guidelines for the management of acute coronary syndrome. Eur Hearth J 2023;44:3720-826

7. Matsumura-Nakano Y, Shizuta S, Komasa A, et al. Open-label randomized trial comparing oral anticoagulation with and without single antiplatelet therapy in patients with atrial fibrillation and stable coronary artery disease beyond 1 year after coronary stent implantation. Circulation 2019;139:604-16.

8. Yasuda S, Kaikita K, Akao M, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation with stable coronary disease. N Engl J Med 2019;381:1103-13

9. Rodriguez F, Harrington RA. Management of antithrombotic therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2021;384:452-60

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