Pillole di letteratura

OPTIMAS è uno studio clinico randomizzato e controllato che ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'introduzione precoce rispetto a quella tardiva degli anticoagulanti orali diretti (DOACs), nei pazienti affetti da ictus ischemico acuto associato a fibrillazione atriale.^[1]
L’endpoint primario dello studio è il composito di ictus ischemico ricorrente, emorragia intracranica sintomatica (inclusa la trasformazione emorragica dell'infarto acuto), ictus non classificabile ed embolia sistemica, valutati entro 90 giorni dalla randomizzazione. In totale sono stati inclusi 3621 pazienti con ictus ischemico acuto (NIHSS mediana 4, IQR 2–7), associato a fibrillazione atriale, tra il 2019 e il 2024 in 100 ospedali del Regno Unito. L’endopoint primario si è verificato in 118 pazienti, equamente distribuito tra il gruppo che riceveva il DOAC precocemente e quello che invece lo riceveva tardivamente (3.3% in entrambi, hazard ratio [HR] 1.00, 95% IC 0.68–1.41). L’emorragia intracranica sintomatica si è verificata nello 0.6% e nello 0.7% dei pazienti con introduzione precoce e tardiva, rispettivamente (HR 0.98, 95% IC 0.68–1.41). Anche la mortalità per tutte le cause (uno degli endpoint secondari dello studio), è risultata simile nei due gruppi (8.8% vs 8.9%, rispettivamente, HR 1.00, 95% IC 0.83–1.21).
Nonostante lo studio non abbia dimostrato una superiorità dell’inizio precoce dei DOAC, i risultati supportano la sicurezza di tale approccio anche nei pazienti con ictus moderato-severo.
La tempistica ottimale dell’introduzione della terapia anticoagulante nei pazienti con ictus ischemico è un argomento ampiamente dibattuto che annovera tra le pietre miliari del settore gli studi osservazionali RAF e RAF-NOACs (pubblicati nel 2015 e nel 2017). Nello studio RAF-NOACs^[2] la migliore tempistica per l’introduzione del DOAC veniva individuata tra il 3° e il 14° giorno dall’evento acuto. Più di recente sono stati pubblicati gli studi TIMING^[3], ELAN^[4] e OPTIMAS^[1] in cui i pazienti venivano randomizzati ad un inizio precoce o tardivo del DOAC ma con tempistiche differenti. Nello studio OPTIMAS l’inizio precoce era ≤ 4 giorni e quello tardivo 7-14 giorni. Nello studio TIMING l’inizio precoce era ≤ 4 giorni e quello tardivo 5-10 giorni. Nell'ELAN i tempi dipendevano dalla gravità dell'ictus: ictus minore entro 48 ore versus 3-4 giorni; ictus moderato entro 48 ore versus 6-7 giorni; ictus grave 6-7 giorni versus 12-14 giorni. Esistono due ulteriori studi: lo START^[5], di cui è disponibile solo un abstract; un piccolo studio pilota su pazienti asiatici.^[6]
I risultati di OPTIMAS contribuiscono al dibattito sulla tempistica ottimale per introdurre la terapia anticoagulante dopo ictus ischemico acuto associato a fibrillazione atriale e suggeriscono che l’inizio precoce potrebbe essere considerato una valida opzione terapeutica nella pratica clinica. Tuttavia, vanno anche annoverati i limiti dello studio: è stato incluso solo un numero limitato di pazienti con ictus ischemico severo (NIHSS >21), mentre i pazienti con grave trasformazione emorragica sono stati esclusi, pertanto non è possibile applicare i risultati a scenari particolarmente complessi; il numero relativamente basso di emorragia intracranica sintomatica (solo 23 in totale) riduce il potere statistico dello studio nel trarre conclusioni definitive sulla sicurezza del trattamento.
Dai risultati di una recente meta-analisi^[7] (inclusi studi TIMING, ELAN e 7 studi osservazionali) sull’argomento sembra che l’avvio precoce della terapia anticoagulante nei pazienti con ictus ischemico acuto e fibrillazione atriale non valvolare abbia una migliore efficacia e un profilo di sicurezza simile rispetto all’avvio tardivo. E’ in corso una meta-analisi su dati individuali degli studi randomizzati sopra citati che potrebbe meglio delucidare in base alla popolazione (severità dell’ictus) il momento ottimale per l’avvio del DOAC durante le prime due settimane dopo un ictus ischemico acuto, avendo una maggiore potenza statistica.^[8]

Referenze

1. Werring DJ, Dehbi HM, Ahmed N et al. Optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke with atrial fibrillation (OPTIMAS): a multicentre, blinded-endpoint, phase 4, randomised controlled trial. Lancet. 2024 Oct 23:S0140-6736(24)02197-4. Lancet. 2025 Jan 4;405(10472):32

2. Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, et al. Early Recurrence and Major Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation Treated With Non-Vitamin-K Oral Anticoagulants (RAF-NOACs) Study. J Am Heart Assoc. 2017 Nov 29;6(12):e007034.

3. Oldgren J, Åsberg S, Hijazi Z, Wester P, Bertilsson M, Norrving B. Early versus delayed non-vitamin K antagonist oral anticoagulant therapy after acute ischemic stroke in atrial fibrillation (TIMING): a registry-based randomized controlled noninferiority study. Circulation 2022; 146: 1056–66.

4. Fischer U, Koga M, Strbian D, et al. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2023 Jun 29;388(26):2411-2421.

5. King BT, Lawrence PD, Milling TJ, Warach SJ. Optimal delay time to initiate anticoagulation after ischemic stroke in atrial fibrillation (START): methodology of a pragmatic, response-adaptive, prospective randomized clinical trial. Int J Stroke 2019; 14: 977–82.

6. Kim JS, Lee KB, Chang DI, Cha JK, Lee JS. Early Administration of Edoxaban After Acute Ischemic Stroke in Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation: A Pilot Randomized Trial. J Stroke. 2023 May;25(2):311-314.

7. Palaiodimou L, Stefanou MI, Katsanos AH, et al. Timing of oral anticoagulants initiation for atrial fibrillation after acute ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis. Eur Stroke J. 2024 Dec;9(4):885-895.

8. National Institute for Health and Care Research. Collaboration on the optimal timing of anticoagulation after ischaemic stroke and atrial fibrillation: prospective individual participant data metaanalysis of randomized controlled trials (CATALYST). https://www. crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=522634 (accessed Aug 20, 2024).